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Aufbau eines besseren Schmerzmittels, Wissenschaftler untersuchen CBD
In den vergangenen Jahren taucht #Cannabidiol (CBD), eine aus Cannabispflanzen gewonnene Verbindung, immer häufiger im Alltag auf. Das heute in den meisten US-Bundesstaaten legale Cannabinoid, das allgemein als CBD bekannt ist, ist in Supermärkten und Drogerien erhältlich, wo es oft als Gummibärchen, Öl oder Creme verkauft wird, und von manchen für seine schmerzstillenden Eigenschaften gelobt wird.
Aber lindert CBD tatsächlich #Schmerzen? Wenn ja, wie genau tut sie das? Und was wäre nötig, um die vorteilhaften Eigenschaften von CBD für ein sicheres und wirksames Schmerzmittel nutzbar zu machen?
Die bisherige Forschung, die in Tiermodellen und an Zellen durchgeführt wurde, legt nahe, dass CBD gleichzeitig auf 2 Ziele in schmerzempfindlichen Neuronen einwirkt. Die Wissenschaftler nutzen diese Informationen nun, um #Medikamente zu entwickeln, die auf die gleiche Weise wie CBD wirken und ähnlich sicher und nicht süchtig machend sind, aber vom Körper effektiver aufgenommen werden.
Unbehandelter Schmerz ist ein bedeutendes und weit verbreitetes Gesundheitsproblem, das die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen, zu einer schlechten psychischen Gesundheit führen und im Allgemeinen zu einer verringerten Lebensqualität der Betroffenen führen kann. Die U. S. Centers for Disease Control and Prevention schätzen, dass etwa 20,4 Prozent der Erwachsenen in den #USA oder 50 Millionen Menschen an chronischen Schmerzen leiden, definiert als Schmerzen, die länger als 3 bis 6 Monate anhalten.
Eine frühere Studie legt nahe, dass der wirtschaftliche Tribut durch chronische Schmerzen in den Vereinigten Staaten zwischen 560 und 635 Milliarden US-Dollar pro Jahr liegt. Einige der derzeit verfügbaren und häufig verschriebenen #Schmerzmittel haben jedoch ein enormes Suchtpotenzial, wodurch diejenigen, die sie verwenden, anfällig für eine Abhängigkeit werden.
»Etwas, das Schmerzen lindert, das nicht süchtig macht, ist ein großer unerfüllter Bedarf und bleibt eine der größten Herausforderungen in der modernen #Medizin«, sagte Bean.
Eine Konvergenz der Forschung
Bean und Woolf teilen seit langem das Interesse an der Entwicklung besserer Schmerzmittel. Gegenwärtig sind wirksame Schmerzbehandlungen etwas begrenzt, sagte Woolf, und Medikamente auf Opioidbasis, die gegen Schmerzen verschrieben werden, bergen ein erhebliches Suchtrisiko und tragen teilweise zur weit verbreiteten Opioidkrise bei. Tatsächlich schätzt die CDC, dass seit 1999 mehr als 932.000 Menschen an einer Überdosis Drogen gestorben sind, und im Jahr 2021 waren Opioide an 75,1 Prozent der Todesfälle durch Überdosierung beteiligt, was 80.816 Todesopfer forderte.
Obwohl verschreibungspflichtige Opioide nicht direkt an den meisten Todesfällen durch Überdosierung beteiligt sind, dienen sie oft als Tor zu gefährlicheren synthetischen Opioiden wie Fentanyl. Die Fortschritte bei der Entwicklung neuer Schmerzbehandlungen waren jedoch langsam, zum großen Teil, weil solche Medikamente genau auf Schmerzbahnen abzielen müssen, während sie andere Teile des #Nervensystems schonen.
»Wir sind beide sehr an Zuständen interessiert, für die es keine wirksame Behandlung gibt, und Schmerzen sind das mit Sicherheit«, sagte Woolf. »Wir versuchen zu sehen, ob wir einen großen Einfluss auf die Patienten haben können, indem wir neuartige Klassen hochwirksamer und sicherer Analgetika entwickeln.«
Allerdings planten die Forscher zunächst nicht, bei CBD zusammenzuarbeiten.
Bean betreibt Grundlagenforschung zu den Mechanismen, die der elektrischen Signalübertragung im Gehirn zugrunde liegen. Insbesondere untersucht er winzige Kanäle in den Membranen von Neuronen, die sich öffnen und schließen, um den Ionenfluss zu steuern, der wiederum bestimmt, ob Neuronen feuern und elektrische Nachrichten übertragen.
Woolfs Arbeit konzentriert sich auf die Entdeckung neuer Medikamente zur Behandlung von Schmerzen und neurodegenerativen Erkrankungen. Er ist auf die Durchführung groß angelegter Screenings an menschlichen Neuronen spezialisiert, um neuartige Wirkstoffziele sowie Verbindungen zu identifizieren, die den Krankheitsverlauf verändern. Insbesondere konzentriert er sich auf Membranrezeptoren und Ionenkanäle, die Entzündungen und Schmerzen vermitteln.
Im Laufe seiner Forschung wurde Bean von Experimenten fasziniert, die darauf hindeuteten, dass CBD das schmerzbezogene Verhalten bei Mäusen und Ratten reduziert, sowie von anekdotischen Berichten über CBD als Schmerzmittel beim Menschen.
»Es gibt keine guten klinischen Studien zu CBD bei Schmerzen, aber viele Leute sagen, dass es ihnen bei ihren Schmerzen hilft«, sagte Bean. »Wir begannen, CBD direkt auf die elektrische Aktivität von Neuronen zu untersuchen, um zu sehen, was es tat und wie es es tat.«
Wissenschaftliche Arbeit
In Mausmodellen fanden Bean und sein Team heraus, dass CBD zwei verschiedene Arten von Natriumkanälen hemmt, die sich in den Membranen von Nozizeptoren befinden, den spezialisierten Neuronen, die Schmerzen wahrnehmen und übermitteln. Diese Hemmung verhindert, dass Natrium in Nozizeptoren eindringt, was die Neuronen in einem inaktiven Zustand hält und sie daran hindert, zu feuern und eine »Schmerz« Nachricht über ein elektrisches Signal zu übertragen.
In der Zwischenzeit hatten Woolf und sein Labor Tausende von bioaktiven Verbindungen untersucht, um festzustellen, ob eine von ihnen mit einem bestimmten Kaliumkanal in den Membranen von Nozizeptoren interagiert und an der Unterdrückung von Schmerzsignalen beteiligt ist – und unerwartet stießen sie auf CBD.
Gemeinsam fanden Woolf und Bean heraus, dass CBD den Kaliumkanal aktiviert, wodurch Kaliumionen in die Nozizeptoren fließen können. Dieser Kaliumeinstrom reduziert die Feueraktivität der Neuronen und blockiert so die Schmerzsignalisierung. Tatsächlich wirkt Flupirtin, ein Schmerzmittel mit eingeschränkter Anwendung aufgrund von Lebertoxizität, nach demselben Mechanismus.
»„Wir haben festgestellt, dass CBD wirklich interessant ist, weil es tatsächlich auf 2 verschiedene Ziele in schmerzempfindlichen Neuronen einwirkt«, sagte Bean.
Der doppelte Befund für CBD ist besonders aufregend, fügte Woolf hinzu, weil Natriumkanäle und Kaliumkanäle zusammenarbeiten, um die Aktivität von Nozizeptoren zu modulieren, aber es gibt keine Behandlungen, die auf beide abzielen.
»Es gab nichts in der Literatur darüber, aber es stellte sich heraus, dass CBD diese Kaliumkanal öffnende Aktivität zusätzlich zu der Natriumkanal blockierenden Aktivität hatte«, sagte Woolf. »Das ist genau das, was wir wollen, wenn wir die Erregbarkeit dieser Gruppe von Neuronen kontrollieren wollen.«
Die Zukunft von CBD
CBD hat mehrere Vorteile als mögliche Basis eines eventuellen Schmerzmittels. Am wichtigsten ist, dass es nicht süchtig zu machen scheint und beim Menschen relativ sicher zu sein scheint, mit wenigen Nebenwirkungen. Tatsächlich ist es bereits von der FDA für die Anwendung bei Kindern mit schwerer, arzneimittelresistenter Epilepsie zugelassen.
Dennoch ist CBD noch lange nicht bereit für die Hauptsendezeit. Als pflanzliche Verbindung, die aus Cannabispflanzen gewonnen wird, ist sie von Charge zu Charge sehr unterschiedlich und kann andere Inhaltsstoffe mit unerwünschten Wirkungen enthalten. Kinder mit Epilepsie nehmen CBD oral gemischt mit Sesamöl ein, und da CBD in dieser Form schlecht vom Körper aufgenommen wird, müssen sie große Mengen davon zu sich nehmen. Es bleiben Lücken im Verständnis der Sicherheit von CBD, einschließlich dessen, wie es verschiedene Organsysteme beeinflusst und wie es mit anderen Medikamenten interagiert.
»CBD hat Eigenschaften, die wir wollen, aber es hat nicht genau das, was wir wollen, also müssen wir daran arbeiten, es zu verbessern«, sagte Woolf. »Wir versuchen, diese pflanzliche Verbindung mit einem unserer Meinung nach vielversprechenden Profil einzunehmen und sie noch besser und zuverlässiger zu machen.«
»Obwohl CBD die Aktivität von schmerzempfindlichen Neuronen sehr effektiv blockiert, wenn es direkt auf ein Neuron in einer Schale aufgetragen wird, haben wir keine Ahnung, welche Konzentration letztendlich die Nervenzellen im Körper erreicht, und die Konzentration ist bei oraler Verabreichung wahrscheinlich sehr gering«, fügte Bean hinzu, daher ist es unwahrscheinlich, dass CBD selbst als Schmerzmittel nützlich sein wird. »Wir wollen neue Verbindungen herstellen, die die Eigenschaften und die Aktivität beibehalten, die wir in CBD gefunden haben, aber wirksamere Medikamente sind.«
Es ist auch wichtig, sagte er, dass keine neuen Verbindungen auf CB1 einwirken, den Rezeptor, der THC bindet, um Marihuana seine psychoaktive Wirkung zu verleihen.
Die Forscher stellten fest, dass alle CBD basierten Medikamente von der FDA streng getestet und zugelassen werden müssten, um sowohl Sicherheit als auch Wirksamkeit zu gewährleisten.
Bean und Woolf verfolgen bei ihrer Arbeit einen zweigleisigen Ansatz. Ein Weg besteht darin, mit dem CBD Molekül selbst zu beginnen und zu versuchen, Derivate auf der Grundlage dieses ursprünglichen Gerüsts herzustellen, die die Eigenschaften der Verbindung verbessern. Sie planen auch, groß angelegte Screenings zu verwenden, um neue Verbindungen mit völlig unterschiedlicher #Chemie zu identifizieren, die auf dieselben Natrium- und Kaliumkanäle in schmerzempfindlichen Neuronen abzielen, auf die CBD abzielt.
Die Forscher betonten, dass CBD Teil ihres breiter angelegten Vorstoßes ist, die Entwicklung von Medikamenten, einschließlich Schmerzmitteln, zu ändern. In der traditionellen Arzneimittelentwicklung, sagte Woolf, wählen die Forscher ein einzelnes Ziel und finden Verbindungen, die auf dieses Ziel einwirken. Dieser Ansatz hatte jedoch nur begrenzten Erfolg bei der Übertragung von Ergebnissen aus dem Labor in die Klinik: Wenn Verbindungen in klinische Studien eintreten, stellt sich oft heraus, dass sie eine geringe Wirksamkeit oder unerwartete Nebenwirkungen haben.
»Wir versuchen, neue Wege zur Entwicklung von Therapeutika zu finden, und wir haben erkannt, dass eine alternative Strategie eine polypharmakologische ist«, sagte Woolf. »Die Idee ist, dass uns mehrere Targets eine größere Selektivität und Sicherheit geben als Verbindungen, die nur auf ein Target wirken.«
Diese Strategie wird durch zunehmende Beweise gestützt, dass verschiedene Arten von Neuronen im Körper unterschiedliche Kombinationen von Ionenkanälen haben – Erkenntnisse, die die Forscher zu nutzen versuchen, um gezieltere Medikamente mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln. CBD zum Beispiel zielt anscheinend auf eine Kombination aus Natriumkanälen und Kaliumkanälen ab. Das scheint spezifisch für Nozizeptoren zu sein, was die Off Target Effekte der Verbindung verringern kann.
Während die Forschung zu CBD größtenteils noch in Arbeit ist, hoffen die Forscher, dass es ihnen schließlich gelingen wird, ein Medikament auf Basis von CBD zu entwickeln, das sicher, wirksam und einfach einzunehmen ist – und dabei ihr übergeordnetes Ziel zu erreichen Aufbau einer besseren Schmerzmedizin.
Woolf und Bean erhielten Mittel von der Charles R. Broderick III Phytocannabinoid Research Initiative, dem Blavatnik Biomedical Accelerator-Programm und dem Quadrangle Fund for Advancing and Seeding Translational Research at HMS.
